Inicialmente, a região atualmente conhecida como Chácara Klabin foi uma área que exerceu um importante papel na formação da sociedade paulista e colonial, e abrigou inúmeras chácaras e fazendas. Após o fim da escravidão, em 1888, o Brasil e, principalmente, a cidade de São Paulo recebeu um grande número de imigrantes estrangeiros que aportaram por aqui. Os Bezzi, uma família italiana, foram os primeiros a se instalarem na região, porém, não foram eles os principais moradores e sim a família Klabin, da qual surgiu o nome da Chácara.

De origem judia e lituana, os Klabin fizeram história no bairro. Maurício Klabin abriu seu primeiro negócio: uma pequena gráfica que é conhecida como Klabin Papel e Celulose, que hoje é uma das maiores do mundo nesse ramo e rendeu bons frutos para a família e região. Por ser também proprietária das ações do banco União, a família Klabin adquiriu um grande número de chácaras que ficavam entre o Caminho do Mar e a Colina do Ipiranga (região já conhecida pelo episódio da Proclamação da Independência). Esses terrenos evoluíram para a formação da Chácara Klabin, considerado um bairro de passagem entre esses lugares.

Maurício, junto com sua família, ergueu centros de saúde e museus. Depois seus filhos continuaram amplificando o local e assim, criaram a primeira olaria de forno em São Paulo que empregou na época diversas pessoas, além de possuir vários inquilinos por alugar várias chácaras no começo de 1920. Assim, na segunda metade do século XX, se definiu o processo de urbanização.

Naquela época, a região estabeleceu uma ligação e passagem entre a cidade de São Paulo e o litoral paulista, com a construção das duas rodovias: a Anchieta (1940) e a Imigrantes (1976).

O Templo Budista Central Nikkyoji foi o primeiro imóvel construído no bairro. A rua em que se localiza o templo ganhou o nome do pioneiro dessa religião no Brasil, o Sr. Ibaragui Nissui.

Um dos marcos do bairro é a Casa Modernista, localizada na Rua Santa Cruz, de autoria do arquiteto de origem russa Gregori Warchavchik. O projeto da Casa foi iniciado em 1927, mas foi em 1928 que a construção começou a ser efetivada. É considerada a primeira obra de arquitetura moderna implantada no Brasil. Na época, a casa que tinha como objetivo abrigar a residência do arquiteto, causou forte impacto nas rodas intelectuais e na opinião pública, sendo considerada uma obra diferenciada e impactante. Hoje a Casa Moderna é aberta para visitação, ao público.

A partir da década de 70, a Chácara Klabin era o bairro que pertencia o maior número de favelas da cidade. Nos dias de hoje, é considerado um dos bairros mais valorizados de São Paulo. Devido a sua supervalorização, a Polícia Militar fez a colocação de câmeras de vigilância com o intuito de deixar a área mais protegida.

Um dos motivos pela alta valorização do bairro pode ser descrita pelas importantes vias que circulam a região, como a rua Domingos de Morais, as avenidas Paulista, 23 de Maio, Dr. Ricardo Jafet, entre outras…

Outro motivo vista da supervalorização do bairro é a pequena distância entre os parques Aclimação e Ibirapuera.